As doenças cardiovasculares seguem entre as principais causas de morte no mundo em 2025, e a ciência busca compreender não só fatores de risco clássicos, como tabagismo e hipertensão, mas também elementos genéticos que podem favorecer esses problemas.

Nesse cenário, uma mutação na proteína APOA1, ligada ao chamado colesterol “bom”, chama atenção por aumentar a predisposição à aterosclerose e a eventos cardíacos em idade relativamente jovem, ajudando a explicar por que algumas pessoas sofrem infartos ou acidentes vasculares cerebrais mesmo sem hábitos considerados de alto risco.

O que é a mutação na proteína APOA1 e qual sua relação com o colesterol “bom”?

A APOA1 é a principal proteína das partículas de HDL, responsáveis pelo transporte reverso de colesterol: o HDL remove lipídios das paredes das artérias e os leva ao fígado, onde são metabolizados e eliminados. Quando ocorre uma mutação na proteína APOA1, essa “limpeza” das artérias pode ficar comprometida, favorecendo o acúmulo de placas de gordura e o desenvolvimento de aterosclerose ao longo do tempo.

Essas mutações são herdadas, estando presentes desde o nascimento, e foram identificadas em famílias com alta incidência de doenças cardíacas precoces, mesmo sem obesidade, diabetes ou hipertensão. Isso mostra que, em alguns indivíduos, a genética pode ter peso tão importante quanto o estilo de vida, tornando a análise da APOA1 e do HDL um ponto-chave para prevenção e estratificação de risco.

Como a mutação na APOA1 altera a estrutura e a função do HDL?

A pesquisa sobre a mutação na proteína APOA1 avança em duas frentes: função e estrutura. Inicialmente, muitos estudos avaliaram apenas se a APOA1 mutada conseguia transportar colesterol com a mesma eficiência da versão normal, mas resultados contraditórios indicaram que mudanças estruturais profundas poderiam estar envolvidas nesse prejuízo funcional.

Com técnicas como entrecruzamento químico e espectrometria de massas, observou-se que algumas variantes perdem aminoácidos importantes, como a lisina na posição 107, prejudicando a dimerização, processo em que duas moléculas de APOA1 se associam. Sem esse encaixe adequado, a proteína fica instável, desorganiza-se na superfície do HDL e compromete a formação de partículas esféricas eficientes na remoção de colesterol das artérias.

A mutação em APOA1 sempre resulta em doenças cardiovasculares?

A presença de uma mutação na proteína APOA1 não significa que a pessoa desenvolverá obrigatoriamente doença cardiovascular, mas aumenta de forma importante a probabilidade ao longo da vida. Em famílias monitoradas por décadas, o percentual de portadores com angina, infarto ou acidente vascular cerebral foi elevado, consolidando essa alteração como marcador genético de risco relevante.

Existem diferentes variantes de APOA1 descritas, muitas compartilhando mecanismos semelhantes de desestruturação da proteína e disfunção do HDL. Em países como a Argentina, a frequência exata dessas mutações ainda é pouco conhecida, e muitos casos de doença cardiovascular precoce são tratados apenas com abordagens tradicionais, sem investigação detalhada de possíveis causas genéticas ligadas ao colesterol “bom”.

O APOA1, quando em estado normal, promove um melhor funcionamento do organismo como mostra essa postagem na rede social X:

We showed that infusing ApoA1 improves the FUNCTION of the HDL:

An ApoA1 infusion improves cholesterol efflux after a heart attack in humans pic.twitter.com/h2zONEUdI7

— C. Michael Gibson MD (@CMichaelGibson) February 27, 2022

Quais são as principais implicações clínicas e diagnósticas da mutação em APOA1?

Compreender em detalhe como a mutação na APOA1 altera o HDL abre espaço para abordagens mais personalizadas no consultório. Em pacientes com doença cardiovascular precoce ou forte histórico familiar, especialmente sem fatores de risco clássicos evidentes, a inclusão de testes genéticos e análises de proteínas pode melhorar a estratificação de risco e orientar estratégias preventivas mais precisas.

Esse conhecimento também estimula o desenvolvimento de novas ferramentas e condutas, que podem impactar diretamente o cuidado de indivíduos e suas famílias, tais como:

• Exames específicos para detectar variantes de APOA1 em grupos com alto risco cardiovascular precoce.
• Terapias voltadas a estabilizar a estrutura da APOA1 ou compensar sua disfunção no HDL.
• Ajuste mais rigoroso das metas de tratamento de colesterol em pessoas com mutações estruturais.
• Monitoramento sistemático de familiares de pacientes com diagnóstico genético confirmado.

Como o estudo da APOA1 contribui para a prevenção personalizada de doenças cardíacas?

No contexto global, em que as doenças cardiovasculares ainda causam milhões de mortes anuais, o estudo da mutação na proteína APOA1 mostra como detalhes moleculares podem influenciar quadros clínicos complexos. Ao integrar genética, biologia estrutural e prática clínica, essas descobertas permitem avançar de um modelo geral de prevenção para um modelo mais personalizado, que considera características biológicas individuais.

Incorporar a avaliação de APOA1 em casos selecionados, associada a mudanças no estilo de vida e ao controle de fatores de risco tradicionais, pode melhorar o diagnóstico precoce e orientar intervenções mais eficazes. Dessa forma, a pesquisa básica se aproxima da assistência, oferecendo novas oportunidades para reduzir o impacto das doenças cardiovasculares na população.

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